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正规买球app十佳排行《自然》:这种扭曲的“畸形”DNA,竟是打败肿瘤的秘密武器
发布日期:2022-05-26 14:42    点击次数:190

▎药明康德内容团队编辑

2018年,诺贝尔生理学或医学奖被授予两位癌症免疫疗法的先驱。这一开创性的领域彻底改变了癌症的治疗,以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法让许多癌症患者从“无药可治”变为“十年无癌”。

尽管如此,仍有很多癌症十分棘手,连免疫疗法也拿它们没辙。今天,一支国际科研团队在顶尖学术期刊《自然》发表论文,为癌症治疗带来新的突破,他们展示的一种创新方法,有望拿下这类能够逃脱免疫疗法的癌症。

引人注目的是,这种新疗法的关键是一类看似“畸形”的DNA:Z-DNA。

说到DNA分子,很多人知道它是经典的双螺旋结构。1953年,詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克共同破解了DNA的双螺旋结构,并因为这一重要发现赢得1962诺贝尔生理学或医学奖。沃森和克里克发现的DNA双螺旋属于“右撇子”,呈右旋形态(right-handed twist),也被称为B-DNA,是生理条件下最常见的DNA构型。

70年代,科学家们无意中发现,在一些特殊情况下,右旋的B-DNA会翻转,出现相反的左旋形态。这些“左撇子”DNA看起来相当扭曲(zigzag),也被称为Z-DNA。

图片来源:123RF

什么情况下会出现左旋的Z-DNA?这些特殊形态的DNA有没有用、有什么用?在发现Z-DNA后的很长一段时间内都是谜团。科学家们直到最近才渐渐发现,左旋双螺旋的DNA分子虽然比例很低,但在自然界中具有特定的生物功能。

Z-DNA已知的一个作用是调节对病毒的免疫反应。这一过程涉及两种蛋白质,ADAR1(RNA腺苷脱氨酶1)和ZBP1(Z-DNA结合蛋白),它们能特异性识别Z-DNA并与之结合。

主导此次研究的科学家在先前的工作中发现,ADAR1和ZBP1都具备叫做“Zα结构域”的蛋白片段,以此与Z-DNA结合。ADAR1使细胞关闭针对自身的免疫反应,ZBP1则打开了细胞炎性死亡的信号途径,让被感染的细胞自行了结。

正常细胞中ADAR1和ZBP1很少存在,在炎性环境下由干扰素诱导表达。因此毫不意外,在肿瘤的炎性环境中,这两种蛋白现身了,尤其是在支持癌细胞生长的肿瘤相关成纤维细胞内。

研究人员发现,肿瘤往往借助ADAR1来抑制细胞死亡途径,这也正是癌细胞能够抵抗免疫检查点抑制剂攻击的一个决定性因素。因此,理论上说解除ADAR1的“保护”,可以有效地防止癌细胞不受控制地生长。

然而目前临床上并没有可行的ADAR1抑制剂。于是,Z-DNA登场了。

▲药物诱导DNA翻转,形成Z-DNA,激活ZBP1,诱导细胞炎性死亡。这一途径在肿瘤内被激活,但在正常细胞内不被激活。(图片来源:参考资料[2];Credit:Alan Herbert)

研究人员找到了一种小分子药物,其作用是在细胞中触发B-DNA翻转,形成扭曲的左旋Z-DNA。这样一来可以激活另一种结合Z-DNA的蛋白ZBP1,诱导肿瘤相关成纤维细胞走上炎性死亡的道路,让肿瘤生长失去支持,给癌细胞来个“釜底抽薪”。

接下来,再使用免疫检查点抑制剂(如抗PD-1抗体)时,便可进一步增强免疫系统对肿瘤的杀伤力。

在黑色素瘤小鼠模型中,研究人员证明这种策略确实可以提高免疫疗法的效果,使原本对免疫检查点抑制剂“无感”的小鼠受益于免疫疗法。

▲小分子药物通过形成Z-DNA诱导细胞炎性死亡,同时免疫疗法解除癌细胞对免疫细胞的抑制(图片来源:参考资料[2];Credit:Alan Herbert)

令人兴奋的是,这项研究找到的小分子药物curaxin CBL0137,已经在其他研究中进入临床试验,并在1期临床试验中被证明是安全的。有了这样的基础,也就意味着,后续有望更快地验证这种药物是否可以在癌症治疗中发挥作用。

本研究的共同通讯作者之一Alan Herbert博士多年来致力于研究Z-DNA,他说起初发现这种不同寻常的DNA形态时,科学界广泛认为它没有重要的生物学功能,然而现在,对Z-DNA的研究带来了一种意想不到的新疗法,“在我们理解像Z-DNA这样的‘非主流DNA形态’有什么生物学功能时,这是一个了不起的里程碑。”

我们也期待研究人员的新发现可以早日转化为造福患者的新疗法,带来更多生命的奇迹。

参考资料:

[2] Killing cancers with Z-DNA: A new approach to treating therapy resistant tumors that targets a very-specific cell-death pathway. Retrieved May 25, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/953555

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